浅谈清洁验证的重要性

作为研发机构为主体的药品上市许可持有人，往往对药品生产方面的验证缺乏经验。笔者经过学习总结，对清洁验证提出以下拙见，请大家一起来探讨。

1.为什么要进行清洁验证

      （Cleaning Validation）清洁的概念就是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态，通过有效的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效，质量和安全性的程度。

      清洁验证的目的是通过试验结果证明所制定的清洗规程能使设备的清洗效果达到洁净，终极目标是防止药品污染和交叉污染。近年来，人们越来越重视清洁验证，经过验证和稳健的清洁协议。

2.清洁验证的要求

   (1)建议至少进行连续三批的验证—–在大清场后进行。
      每批生产后按照清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。不得采用重新取样再化验直至合格的方法。如检测不合格，应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。如为清洁方法原因，应重新制定清洁规程，重新取样，进行验证。
   (2)采用已经验证的分析方法。
      检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。
   (3)对擦拭取样方法验证。
      棉签擦拭方法需进行回收率验证。取样点的选择应有代表性，考虑取样部位材质、取样面积、是否直接接触药品等因素，应同待检测设备相适应。
   (4)根据具体情况进行再验证。
      在发生各种变更时，需进行评估是否必要再进行清洁验证。通过日常监控数据的回顾，确定是否需要再验证或确认再验证的周期。

3.如何做清洁验证

   (1)目标化合物的选择。

      产品由活性成分和辅料组成。确定最难清洁（溶解）的物质，作为目标化合物。注意，这里是化合物，不是产品。

      目标化合物一般要考虑要素：
      ①溶解性风险。
      ②毒性、药理。
      ③难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力。
      ④配方，配方中包含难以清洗的油脂、色料或矫味剂的产品（颜色、香味与味道）。

      ⑤生产量高的品种（生产频率高的产品相应的清洗频率高）。
      ⑥清洗过程如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物。

   (2)设备的评估。

      评估思路：某个产品所用设备—-多个产品共用设备—直接接触产品设备—-共用设备面积（计算残留限度）。通常清洁验证包括产品接触的设备，不包括非产品接触的设备，非直接产品接触的设备是否包括在内依实际情况而定。

   (3)目标化合物的取样和残留限度。

       ①最难清洁部位确认。
       凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如捕集布袋、制浆锅的出口、中模圈、吸料管口、筛网有岐管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁的部位。

 ②取样方式（擦拭法和淋洗法）。

4.清洁验证的方法学如何设计

   (1)清洁验证的方法学包括取样方法验证和检验方法验证，检验方法验证分为限度检查和定量检査。

为什么有的企业需要清洁验证，TOC清洁验证方法我告诉你！

清洁验证（TOC法）

验证概述中药提取车间、中药制剂车间，以及共线产生多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。由此可见清洁验证的重要性。

对容易探试且表面平整的设备，采用棉签擦拭法：对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。根据设备的具体情况，确定可损伤的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。

设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳：设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。

通过验证该分析法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。

验证目的：通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留物的污染物，能够符合预期的限度标准。这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。

验证范围：适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。